往事如煙,試問人在一生中除了令人刻骨銘心的情愛與重大的創傷性經歷外,哪一樣事物不是隨着光陰的遞遷而逐漸湮沒於腦海深處,無從回首追憶?這種現象以兒時往事最為明顯。心理學家早已發現,雖然年幼的兒童可以在短期內記住事件,但這些記憶不會持續。對於他們來說, 兩三歲時所經歷的生活,大都有若過眼雲煙;直至七八歲左右,他們才會像成年人一樣記憶事物。神經學家對這種小兒失憶(infantile amnesia)的現象一直大惑不解,揣測這是因為初生小兒對陌生的外邊世界好奇探索,不斷學習,神經系統忙於汲取新資訊,整個大腦處於活躍的神經生成過程中,記憶的儲存機制尚未成熟,反而賦予大腦高度的可塑性。
神經再生Vs記憶保留
該項研究成果雖為小兒失憶現象提供了令人信服的解釋,但同時引發更多有關生物記憶與學習的疑問:
1.記憶究竟為何物?
2.大腦究竟以什麼神經機制儲存資訊?
3.腦科學家既然可以抑制年幼小鼠海馬體的高度活躍神經再生活力,又可刺激成年小鼠海馬體增加其神經再生活力,那麼這種技術是否可用於精神疾病的臨床治療?
例如為患有嚴重後創傷性記憶障礙的病者去除揮之不去的噩夢與回憶,並輔助如早老癡呆症之類失憶病者修復大腦的正常記憶功能,讓我們看看神經學家在這方面一些令人大開眼界的最新發現:
一、資訊記憶與其類型息息相關:
人在生活環境所接受到的資訊各適其適,既有需要分析了解才能吸納的專門知識或複雜的技術操作,也有毋須特別用心即能自然感受的官感資訊如良辰美景、賞心樂事,更有牽涉情感反應的愛戀或令人緊張驚慌的恐懼資訊。這些不同資訊的記憶,在大腦中是各從其類而儲存的。早在大半個世紀前,幾代的神經學家先後以腦潰瘍病者及選擇性損毀動物大腦方式探索大腦中負責記憶的腦區,已大致上確認了多個牽涉各類資訊處理、分流、短期及長期儲存的大神經組織。
神經學家發現,大腦以多個不同腦區組織處理不同事物的記憶:例如工作記憶——即用心於目標導向行為的記憶, 不但依賴大腦的前額葉皮質(prefrontal
cortex),也與海馬體有着緊密的聯繫。前額葉皮質在時空排序、空間和非空間定位事件的記憶和規劃回應扮演重要的角色。但其他腦區同樣是特定記憶形成的所在:學習操作技能和養成生活習慣的相關記憶,需要依靠完整的紋狀體(striatum)和小腦(cerebellum);而情感資訊則繞過皮質的理性分析,從邊緣系統意亂情迷地儲存於扁桃體(amygdala);至於驚恐的刺激資訊更直達扁桃體,以脈衝方式經原始小腦沿脊椎神經傳遞至腎上腺,使之分泌腎上腺素(緊張賀爾蒙),從而導致心跳加速、肌肉緊張的原始「搏鬥或逃遁」的典型急性應激反應。
二、近期與長期記憶的儲存與召回:
記憶尚有近期與長期(遠端)之分,前者長約數小時,後者長達數天和更長的時間。鑒於海馬體允許快速學習,而大腦外層的新皮質(neocortex)則依賴突觸的變化來緩慢學習,神經學家大都認為,海馬體在很大程度上負責召回近期記憶,而大腦皮層主要涉及召回更遠端的記憶。在細胞層次上,鑒於蛋白質合成抑制劑可以阻止永久記憶的形成,但對短期記憶則沒有影響,神經學研究者大都認為,長期記憶的儲存與因經驗而活化的基因表達、蛋白質的重新合成(de novo protein
synthesis)及新神經突觸連接的長期強化作用(long-term
potentiation, LTP)密切有關,後者尚有兩個涉及不同分子機制的階段:早期的階段(E-LTP)持續兩三小時,其間並無蛋白質的合成,但持續數周的LTP(L-LTP)則以蛋白質合成的形式鞏固資訊的長期儲存。
長期強作用是挪威神經學研究者泰勒莫(Terje Lømo)在1966年在兔子海馬體實驗中首先發現的,他觀察到神經細胞間的頻密訊號傳輸,能透過神經纖維間突觸的改變,同步刺激兩個神經細胞,使訊號的傳導現象持久增強。神經學學家相信,除非神經細胞間的連接有足夠長的時程來不斷增強和鞏固資訊的儲存,大腦不可能保留長期記憶。這種長期增強作用(LTP)還與學習息息相關,倘無LTP,學習一些技巧可能很難甚或不可能。因此,所謂記憶,就是由神經突觸強度改變所形成的一種資訊形式,而長時程增強作用(LTP)能完滿解釋學習與神經突觸可塑性的相關現象,因而被普遍視為構成學習與記憶的主要分子機制之一。
作為一種神經傳導分子機制,神經突觸的增強不能獨自運作,否則突觸的實力不斷增加,最終必會達致飽和,故需要有一些逆轉的機制,允許逆反LTP所形成的強勢突觸。事實上,神經學家果然在同一突觸觀察強勢逆反的現象,這現象稱為長期抑勢作用(longterm
depression, LTD)。儘管在早期研究中,大腦研究者對LTD在資訊存儲中可能發揮的作用仍然感到困惑,但近年研究發現,強烈的突觸刺激或長期的弱突觸刺激海馬體,均可導致長期抑勢的形成,而這種作用被認為能受後突觸受體密度或前突觸釋放物的改變所影響。小腦的長期抑勢對運動神經的學習具有重要作用,而海馬體的長期抑勢也可能對清除過去的記憶具有重要作用。
三、大腦記憶的儲存與移除在於LTP/LTD:
然而,即使有大量在哺乳動物研究顯示,反覆刺激神經細胞突觸所誘導的LTP和記憶有共同的分子機制,但這些研究結果至今未能直接證明LTP和記憶的因果關連。2014年6月1日,美國國家衛生研究院屬下國家精神衛生研究所(NIMH)神經科學家馬連勞(Roberto Malinow)及錢永健(Roger Tsien)在《自然》雜誌5發表報告稱,他們使用目前最先進的光感轉基因技術(optical/gene-based
technology),以移植有光感蛋白神經細胞的轉基因大鼠做實驗,在閃光有時熄有時着的照射下,時而關閉時而重新啟動大鼠的記憶功能,結果直接證明,加強神經細胞間突觸連接的因果關連,正是包括人類在內高等哺乳動物的記憶所在。
一直以來,神經學研究以鼠類動物進行記憶實驗,一向採用電擊足底的條件作用心理來誘發大鼠的恐懼記憶,如果恐懼記憶處於活動狀態,大鼠會聞音調而驚慌失措,對尋求獎勵的活動不感興趣。但這種常規心理技術,根本無法讓研究者直接觀察到外在刺激如何影響動物大腦的神經傳導作用,遑論予以精確的控制。近年,一項能通過毫秒級精確度,針對特定生物細胞快速生化過程的光學控制技術的面世,為神經學研究帶來量子式的大躍進。這項稱為「光感轉基因技術」(optogenetics),是由加州史丹福大學生物工程學家迪斯羅夫(Karl Deisseroth)、博伊登(Edward S. Boyden)及其團隊經多年努力開發出來的。他們以生物工程把來自藻類的感光蛋白的基因與螢光蛋白質基因合併,再以滅活的病毒為載體,將前述的容融合基因整合到特定類型的神經細胞的基因內,使之能在胞膜表達兩種感光蛋白,一為可以藍光啟動的通道視紫紅質(channelrhodopsin),另一為由黃光啟動的鹵視紫紅質(halorhodopsin)。這兩種蛋白在光脈衝的刺激下或開或關,可以誘發神經脈衝的發放和結束。
馬連勞團隊就是採用上述的光感轉基因技術,使用不同的光感模式刺激轉基因大鼠,通過促進LTP 電路中神經細胞間的突觸連接來加強記憶,或通過促進逆反的長期抑勢(LTD)削弱突觸連接。這光感技術可使大鼠時而形成恐懼記憶,又時而移除恐懼記憶,即時回復常態。此項成果添加在愈來愈多的大腦記憶研究證據之上,毋容置疑顯示了大腦以加強滙聚神經細胞突觸的連接來形成記憶,而削弱神經突觸的連接,則可能扭轉神經資訊的儲存,從而清除舊有的記憶。國家精神衛生研究所所長英斯爾(Thomas R.Insel)指出,這項研究結果除在癡呆症等記憶障礙疾病方面有潛在的臨床應用外,尚有助了解如「創傷後應激障礙」之類記憶失控的精神疾病。